ATAD3 gene-familian de novo duplikazioek Harel-Yoon sindromea sortzen dute, eta kolesterolaren eta mitokondrien metabolismoan kalteak eragiten dituzte

Abstract

Lan honetan ATAD3 lokusean de novo duplikazio berri bat identifikatu da Harel-Yoon sindromea sortzen duena. Duplikatutako sekuentziak analizatuz ikusi dugu duplikazioa ziurrenik errekonbinazio homologo ez-aleliko bidez gertatu zela. Hori dela eta sortutako sekuentziak ATAD3A-C gene-fusio bat sortzen du, zeinaren proteinak funtzio egokirako aminoazido gako batzuk falta dituen. Gaixoen zeluletan ikusi ahal izan dugu proteina-fusioa adierazi egiten dela eta zelula-barneko kokapen egokia duela. Gainera, baieztatu dugu zelulek kolesterolean eta mitokondrietako DNAn alterazioak dituztela, ATAD3n bestelako aldaketa genetikoak dituzten gaixoen antzera. Beraz, gure emaitzek gaixotasun horren diagnosi molekular baterako hastapenak markatzen dizkigute, eta Harel-Yoon sindromearen espektro genotipiko eta fenotipikoa zabaltzen dute.In this work a new de novo duplication at the ATAD3 locus was identified which causes Harel-Yoon syndrome. Analysis of the duplicated sequences indicate that they were likely mediated by non-allelic homologous recombination. The duplicated sequence produces an ATAD3A-C fusion gene whose protein product lacks key functional amino acids. Analysis of patients’ cells shows that the fusion gene product is expressed and maintains its native subcellular location. Furthermore, these cells display perturbed cholesterol and mitochondrial DNA organization similar to that observed for individuals with other ATAD3 rearrangements. Therefore, our data delineate a molecular diagnosis for this disorder and extend the genotypical and phenotypical spectrum associated with Harel-Yoon syndrome.